MDMA w leczeniu zaburzeń psychicznych

Psychodeliki są badane jako środki do leczenia zaburzeń psychicznych od lat. Niektóre z nich jak np. ketamina zostały już zatwierdzone przez amerykańską Agencję Żywności i Leków FDA w terapii depresji lekoopornej. Inne takie jak LSD, psylocybina, a zwłaszcza MDMA, są poddawane szczegółowym badaniom w tym kierunku.

Dlaczego MDMA? Właściwości tego empatogenu pozwoliły na sprawdzenie jego potencjalnej przydatności w leczeniu zaburzeń psychicznych takich jak np. zespół stresu pourazowego (PTSD). Podawanie tej substancji (lub placebo) w kontrolowanym środowisku łączono ze standaryzowaną psychoterapią skoncentrowaną na traumie. Wyniki sugerują, że prowadzi to do redukcji objawów PTSD. Jest jednak środkiem silnie polaryzującym opinię publiczną i społeczność medyczną, a długa lista jego potencjalnych korzyści może iść w parze z listą działań niepożądanych.

MDMA pierwszy raz zsyntezował w 1912 r. niemiecki chemik Anton Kolisch. Podobnie jak w 1943 r. w przypadku LSD substancja została odkryta przypadkowo podczas pracy nad syntezą nowego środka hemostatycznego. Określana często mianem „ecstasy”, „molly”, „mandy” 3,4-metylenodioksymetamfetamina była i jest popularnym narkotykiem używanym w celach rekreacyjnych od lat 60 ubiegłego wieku. Strukturalnie jest podobna do amfetaminy i niektórych halucynogenów, takich jak np. meskalina. Pomimo stosunkowo prostej struktury chemicznej wykazuje szeroki zakres działania na receptory, neuroprzekaźniki i wydzielane hormony.

Farmakodynamika substancji

Wewnątrz neuronu monoaminowego MDMA wiąże się z pęcherzykowym transporterem monoamin2 (VMAT2). Zadaniem VMAT2 jest transport monoamin z cytozolu komórkowego do naczyń synaptycznych. Zahamowanie tego procesu prowadzi do zwiększenia stężenia dopaminy, serotoniny i norepinefryny w cytozolu komórkowym. Gdy wewnątrzkomórkowe stężenie monoamin wzrośnie do wystarczająco wysokiego poziomu, aby wytworzyć gradient stężeń, dochodzi do odwrócenia kierunku ich przepływu przez transportery w błonie komórkowej. Skutkuje to bezpośrednim uwalnianiem serotoniny, noradrenaliny i dopaminy do przestrzeni pozakomórkowej. Większy efekt zachodzi jednak w przypadku dwóch pierwszych.

3,4-Metylenodioksymetamfetamina wiąże się bezpośrednio z kilkoma ważnymi neuroreceptorami, choć w większości przypadków wiąże się z nimi słabo. Należą do nich receptory: histaminergiczne H1, β-adrenergiczne, serotoninergiczne, dopaminergiczne i muskarynowe. Silne działanie serotoninergiczne występuje na receptorze 5-HT2B jako agonista, choć jego znaczenie pozostaje niejasne. Ślady aktywności substancji możemy dostrzec również w przypadku receptora związanego z aminami śladowymi (TAAR1), gdzie działa on również jako agonista. TAAR1 pełni wiele funkcji, w tym reguluje neuroprzekaźnictwo w neuronach dopaminowych, serotoninowych i noradrenalinowych w ośrodkowym układzie nerwowym.

Aktywacja TAAR1 przez MDMA inicjuje szlaki sygnalizacyjne związane z aktywnością kinazy białkowej A i kinazy białkowej C. Prowadzi to do fosforylacji transporterów monoamin DAT, SERT i NET w neuronach. Może to skutkować na dwa sposoby- odwróceniem kierunku działania systemów transportowych, przemieszczających cytozolowe neuroprzekaźniki do szczeliny synaptycznej albo wycofaniem transporterów z powrotem do wnętrza komórki, co funkcjonalnie prowadzi do ich zahamowania. Działania te zwiększają stężenia serotoniny, dopaminy i noradrenaliny w synapsie.

Wykazano również, że MDMA wiąże się z receptorami sigma-1 i sigma-2. Dokładna rola tych receptorów nie jest znana. Wiążą się z nimi inne środki psychoaktywne, m.in. fencyklidyna (PCP), metamfetamina i dekstrometorfan. Receptor sigma-1 cieszy się pewnym zainteresowaniem jako potencjalny cel dla leków przeciwdepresyjnych i anksjolitycznych. Aktualnie aktualne leki psychiatryczne (citalopram i fluwoksamina) działają jako jego agoniści.

Substancja ma również wpływ na układ hormonalny- w osoczu występuję wzrost stężenia kortyzolu, prolaktyny, dehydroepiandrosteronu (DHEA), wazopresyny i oksytocyny. Oksytocyna wydaje się być przedmiotem szczególnego zainteresowania ze względu na rolę, jaką odgrywa w uczuciach prospołecznych. W badaniu Dumonta i wsp. opublikowanym w 2009 r. wykazano, że w kontekście wzrostu zachowań prospołecznych, wzrost stężenia oksytocyny we krwi odgrywał większą rolę niż samo stężenie MDMA. Inne badania nie wykazały tej zależności, ale również potwierdziły jej wzrost po zażyciu. Nadal nie do końca jasne są behawioralne efekty działania tego mechanizmu na użytkownika substancji.

MDMA w PTSD

Może chodzić tu o przeżycie tego bezpośrednio, bycie świadkiem takiej sytuacji, dowiedzenie się o doświadczeniu bliskiego przyjaciela lub członka rodziny albo powtarzającego się narażenia na jego awersyjne szczegóły. Do podstawowych objawów należą koszmary senne, powracające retrospekcje (ang. flashbacks) związane z traumatycznym wydarzeniem, niekorzystne zmiany w zakresie zdolności poznawczych, deficyty koncentracji i uwagi, zachowania unikające, negatywny nastrój i zmiany w pobudzeniu prowadzące do nadwrażliwości i zwiększonej reakcji w odpowiedzi na bodźce związane z traumą oraz zaburzenia snu.

Trudno jest oszacować rozpowszechnienie PTSD. Według analizy Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) World Mental Health (WMH) Survey, to około 3,9% w skali globalnej. Badania te przeprowadzono w latach 2001-2012 analizując dane z 26 różnych krajów z udziałem 71 083 respondentów.

Aktualne wytyczne w leczeniu to stosowanie psychoterapii oraz wsparcie farmakologiczne (jeśli takowe jest wymagane). Głównie rekomendowana jest terapia ekspozycyjna i terapia poznawczo-behawioralna skoncentrowana na traumie (trauma focused cognitive behavioral therapy, TF-CBT). Do leczenia farmakologicznego są obecnie dopuszczone przez FDA tylko dwa leki: sertralina i paroksetyna. W praktyce klinicznej stosuje się ich jednak więcej, w tym inne selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), atypowe leki przeciwpsychotyczne, benzodiazepiny i wiele innych.

Badania kliniczne

Wszystkie badania miały podobną konstrukcję, co pozwoliło na uzyskanie spójnych wyników. Różnice dotyczyły dawkowania MDMA oraz rodzaju stosowanego placebo. Dawki dla grupy leczonej wynosiły odpowiednio 75 mg, 100 mg lub 125 mg, a placebo 0 mg, 25 mg, 30 mg lub 40 mg. W sześciu próbach wzięło udział 105 pacjentów: 31 w grupie kontrolnej i 74 w grupie aktywnej (otrzymujących 3,4-metylenodioksymetamfetamine).

­­­­Zmiana w punktacji CAPS-IV (Clinician-Administered PTSD Scale for DSM-5), w stosunku do wartości początkowej, która wskazywała na ciężkie objawy PTSD, różniła się istotnie pomiędzy grupami otrzymującymi lek i placebo. Odsetek pacjentów, którzy nie spełniali już kryteriów zespołu stresu pourazowego po drugim leczeniu w grupie aktywnej (otrzymującej lek), wynosił 54,2%, a w grupie kontrolnej 22,6%. Drugorzędnym wynikiem otrzymanym w czterech z sześciu badań klinicznych było zmniejszenie wartości wskaźnika depresji Becka (The Beck Depression Inventory-II, BDI-II); różnica między grupami nie osiągnęła jednak progu istotności statystycznej.

W trakcie badań klinicznych wystąpiły cztery poważne działania niepożądane- trzy z nich uznano za niezwiązane z leczeniem (myśli samobójcze pod wpływem zewnętrznego stresora, zachowanie samobójcze przed pierwszą sesją leczenia oraz wystąpienie zapalenia wyrostka robaczkowego). Poważnym zdarzeniem niepożądanym było zaostrzenie, wcześniej istniejącego, przedwczesnego skurczu żylno-komorowego u pacjenta po otrzymaniu 125 mg MDMA; powrócił on do zdrowia bez trwałych problemów, ale wymagał całonocnego monitorowania serca. Podczas sesji najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi w grupie leczonej i kontrolnej były: niepokój (72% w grupie aktywnej i 48% w grupie kontrolnej), szczękościsk (64% i 19%), zawroty głowy (40% i 19%), nudności (40% i 19%) oraz utrata apetytu (49% i 23%).

Analizując sześć, sponsorowanych przez MAPS, badań fazy drugiej, które miały miejsce w latach 2004-2017 stosowanie MDMA przy starannym monitorowaniu przez personel medyczny wydaje się być bezpieczne. Ze względu na skutki uboczne konieczne może być zwrócenie większej uwagi na pacjentów z istniejącymi zaburzeniami rytmu serca lub innymi schorzeniami kardiologicznymi. Nadal nie jest jasne, jaka jest optymalna terapeutyczna dawka MDMA, ponieważ dobre wyniki uzyskano w przypadku dawek 75 mg, 100 mg i 125 mg – będzie to przedmiotem dalszej obserwacji w badaniach klinicznych III fazy.

Ze względu na powszechne rekreacyjne używanie MDMA istnieją uzasadnione obawy dotyczące jego nadużywania lub niewłaściwego stosowania nawet w celach terapeutycznych. Obecnie wydaje się, że w połączeniu z psychoterapią ma jednak niski potencjał nadużywania. W trakcie badań nie odnotowano żadnych zdarzeń niepożądanych związanych z poszukiwaniem lub łaknieniem substancji. W jednym badaniu uzupełniającym przeprowadzonym przez Mithoefer i wsp. zauważono jednak, że jeden z pacjentów próbował odtworzyć warunki sesji w życiu prywatnym. Tego rodzaju zachowania będą musiały być ściśle monitorowane w przyszłości i mogą stanowić przeszkodę w powszechnym stosowaniu tej metody.

W 2017 roku, po przejrzeniu danych z badań, FDA przyznała terapii z użyciem MDMA oznaczenie Breakthrough Therapy Designation. Wyniki były tak zachęcające, że grupa MAPS rozpoczęła badania kliniczne III fazy, które obecnie są w toku. Redukcja objawów PTSD przy stosowaniu psychoterapii wspomaganej 3,4-metylenodioksymetamfetaminą jest imponująca, zwłaszcza w połączeniu z możliwością uzyskania długotrwałej remisji. Co zostało odnotowane przez Mithoefer i wsp. w badaniu kontrolnym średnio 3,5 roku po zakończeniu leczenia.

Nadużywanie alkoholu

W porównaniu z badaniami nad psychoterapią wspomaganą MDMA, w przypadku PTSD brak jest danych czy strategia ta może być skuteczna w przypadku AUD. Do tej pory opublikowano tylko jedno badanie przeprowadzone przez Sessa i wsp. Jest ono otwarte i nadal trwa, ale przedstawiono już wstępne dane. Uczestnikami badania byli dorośli z rozpoznaną chorobą alkoholową, którzy pomyślnie przeszli detoksykację. W przeważającej części projekt badania i kryteria wykluczenia naśladują to, co zostało użyte w pierwotnej wersji.

Uczestnicy przeszli 8-tygodniową psychoterapię wspomaganą, obejmującą łącznie 10 sesji. Lek podawano na sesjach w tygodniach 3 i 6 w dawkach 125 mg z opcjonalną dawką uzupełniającą 62,5 mg 2 godziny po. Do tej pory Sessa i wsp. opublikowali informacje dotyczące czterech pacjentów, którzy ukończyli terapie. Ponieważ badanie wciąż trwa, nie przedstawili oni standaryzowanej skali oceny i szczegółowych danych dotyczących wzorców picia. Uzyskano jednak informację dotyczące nawyków związanych z nadużywaniem alkoholu. Spośród czterech pacjentów, obserwowanych przez dziewięć miesięcy po leczeniu, dwóch zgłosiło całkowitą abstynencję, a dwóch zgłosiło pojedyncze epizody używania niewielkich ilości alkoholu; żaden nie powrócił do codziennego lub szkodliwego picia. W trakcie badania nie odnotowano żadnych zdarzeń niepożądanych i wykazano podobne reakcje fizjologiczne co przy badaniach dotyczących terapii PTSD. Leczenie wydaje się być dobrze tolerowane, a autorzy dyskutowali nad przeprowadzeniem w przyszłości randomizowanego badania kontrolowanego placebo.

Zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) i fobia społeczna

SAD jest ogólnie charakteryzowany jako intensywny strach lub lęk związany z sytuacjami społecznymi, prowadzący do pewnego stopnia upośledzenia zdolności do funkcjonowania. Uważa się, że osoby z zaburzenia ze spektrum autyzmu są bardziej narażone na ryzyko rozwoju SAD. W latach 2014-2017 przeprowadzono randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą. Jego celem było sprawdzenie, czy MDMA może mieć zastosowanie w leczeniu SAD u pacjentów z ASD.

Łącznie brało w nim udział 12 uczestników (4 otrzymujących placebo i 8 MDMA), przy czym obie grupy brały udział w tej samej psychoterapii. Aby zakwalifikować się do badania, należało spełnić wymagania związane z formalną diagnozą i potwierdzeniem obecności obydwu zaburzeń. Badani mieli co najmniej 21 lat i według własnego oświadczenia nigdy nie próbowali MDMA. Nie wymagano występowania SAD opornego na leczenie, ale 8/12 (66,7%) próbowało w przeszłości jakiegoś rodzaju leków psychotropowych, a 10/12 (83,3%) próbowało psychoterapii psychodynamicznej.

Podczas warunków eksperymentalnych uczestnicy byli ściśle monitorowani i nadzorowani, podobnie jak w badaniach dotyczących PTSD. Czterech pacjentów z grupy aktywnej miało otrzymać 75 mg MDMA w pierwszej sesji i 100 mg w drugiej, a pozostałych czterech 100 mg w pierwszej sesji i 125 mg w drugiej; jednak do celów analizy statystycznej wszyscy zostali zgrupowani razem. Kontrolę stanowiło prawdziwe placebo w postaci laktozy. Wynik badania stanowiło porównanie średniej zmiany w punktacji lęku społecznego Liebowitza (Liebowitz Social Anxiety Scale, LSAS). Niezależny oceniający przeprowadzał badanie LSAS na początku, 1 dzień, 2 tygodnie i 4 tygodnie po każdej sesji eksperymentalnej, a następnie ponownie 6 miesięcy po zakończeniu badania. Cały czas była to jedna i ta sama osoba.

Odsetek klinicznie istotnych zmian w zakresie objawów SAD w stosunku do wartości wyjściowej wynosił 6/8 (75%) w przypadku MDMA w porównaniu z 2/4 (50%) w przypadku placebo. Istotną zmianę definiowano jako zmianę wyniku w skali LSAS wynoszącą 20 lub więcej punktów. Należy zauważyć, że jeden pacjent w grupie aktywnej przerwał badanie z niejasnych powodów i został uznany za osobę, która nie przeszła leczenia.

Nie odnotowano istotnych zdarzeń niepożądanych. W sesji eksperymentalnej odnotowano niepokój (75% w grupie stosującej MDMA w porównaniu z 25% w grupie placebo), trudności z koncentracją (62,5% w grupie stosującej MDMA w porównaniu z 25% w grupie placebo), a także częstsze występowanie bólu głowy, zmęczenia i wrażliwości na zimno w grupie stosującej lek. Zgłoszono jeden silny ból głowy. Inne objawy obejmowały myśli samobójcze, których doświadczyło 25% uczestników, ale były one wcześniej obecne w wywiadzie w obydwu grupach. Chociaż wielkość próby była niewielka, wyniki były zachęcające i uzasadniają dalsze badania. Podobnie jak w przypadku wyników badań nad PTSD, istnieje nadzieja, że łączenie MDMA i psychoterapii może prowadzić do długotrwałej poprawy objawów u pacjentów z ASD, którzy cierpią na SAD.

Podsumowanie i potrzeba dalszych badań

Chociaż psychoterapia wspomagana MDMA prawdopodobnie nie stanie się od razu leczeniem pierwszego rzutu w przypadku PTSD, ma ona wyraźny potencjał, aby pomóc pacjentom, u których zawiodły innych metodach leczenia. Wyniki te są na tyle obiecujące, że obecnie trwają badania kliniczne III fazy. Jeśli również one będą pozytywne, użycie MDMA może stać się zatwierdzoną przez FDA opcją leczenia PTSD już w 2021 roku. Psychoterapia wspomagana przez tę substancję wykazała również obiecujące wyniki w przypadku zaburzeń związanych z nadużywaniem alkoholu oraz zaburzeń ze spektrum autyzmu z lękiem społecznym.

We wszystkich przypadkach nadal musi być określone ryzyko uzależnienia, ale jak dotąd wydaje się ono minimalne. Oczywiście zakładając stosowanie w kontrolowanym środowisku przez profesjonalistów z branży medycznej. Brakuje również długoterminowych wyników na temat potencjalnych negatywnych skutków używania MDMA, ale wydaje się ono być zaskakująco dobrze tolerowane. Zarówno ryzyko uzależnienia, jak i długoterminowe skutki uboczne zostaną dokładniej zbadane podczas III fazy badań klinicznych dotyczących PTSD. Łatwo jest być podekscytowanym potencjalnym zastosowaniem MDMA w leczeniu, ale potrzebna jest dalsza analiza badań, żeby zalecenia terapeutyczne dla pacjentów były przemyślane i dopasowywane, w miarę jak coraz więcej psychodelików będzie dostępnych do użytku klinicznego.