W 2013 roku WHO rozpoczęło wnikliwe badanie zaburzeń depresyjnych na świecie, które trwało około 7 lat. Przez ten czas zbierano informacje statystyczne z wielu krajów świata, a ostatecznie ukończony w 2020 roku dokument pt. “Mental Health Action Plan 2013–2020”, dobitnie uwidocznił problem, jakim są omawiane zaburzenia. Na początek warto przyjrzeć się wskaźnikowi DALY (ang. disability-adjusted life years). Jest on stosowany przez WHO do oceny stanu zdrowia określonego społeczeństwa i oznacza liczbę lat życia, które są skorygowane z niepełnosprawnością.

Teraźniejszość i przyszłość

Według badań 11% wszystkich lat definiowanych przez ten wskaźnik zajmowała depresja. Sugeruje to, że zaburzenia depresyjne są jednymi z największych powodów pojedynczych niepełnosprawności na świecie. Dodatkowo omawiana choroba to 4,3% światowego obciążenia wszystkimi schorzeniami dotykającymi ludzi. 350 mln ludzi na świecie dotyka problem depresji, a szacunki WHO wskazują, że będzie to najczęściej występujące schorzenie niezakaźne. Częstsze niż zaburzenia sercowo-naczyniowe. Dane Eurostatu z 2014 roku również udowadniają, że depresja jest bardzo poważnym problemem zdrowotnym. 6,8% Europejczyków powyżej 18 roku życia miało epizody depresyjne.

Warto pamiętać, że wzrost zachorowań na depresję będzie mieć wielowymiarowe skutki. Najważniejszymi będą ekonomiczne przez większe nakłady na opiekę psychiatryczną oraz skutki społeczne.

Jakie są główne problemy w leczeniu depresji?

Dlaczego pomimo ogromnego postępu medycyny nadal nie radzimy sobie z tym problemem? Odpowiedzi należy szukać w skuteczności obecnych form terapii. Okazuje się, że nawet 30% chorych może dotyczyć oporność na leki przeciwdepresyjne. Oporność definiowana jako brak odpowiedzi u osób dorosłych na co najmniej dwa różne leki przeciwdepresyjne, które były w danym epizodzie depresyjnym. Z danych wynika, że około 70% pacjentów właściwie odpowiada na zastosowane leki. Można sądzić, iż pozostałe około 30% cierpi na depresję lekooporną (TRD). Odpowiedzią na pytanie, co mogłoby pomóc osobom z TRD są substancje psychodeliczne takie jak DMT. Jednakże by zrozumieć sens zastosowania DMT, warto przyjrzeć się mechanizmom molekularnym, czy biochemicznym, stojącymi za powstawaniem depresji.

Neuroprzekaźniki – klucz do zrozumienia depresji

Istnieje wiele modeli, które próbują wyjaśnić przyczyny powstawania depresji. Model biologiczny zakłada, że dysfunkcja określonych struktur mózgu spowodowana rozregulowaniem maszynerii biochemicznej neuronów może generować depresję. Zakłada się, że oprócz czynników genetycznych biorą w tym udział neuroprzekaźniki, czyli substancje biologicznie czynne wytwarzane i metabolizowane przez komórki rezydujące w tkance nerwowej (np. neurony, komórki glejowe) celem komunikacji chemicznej za pomocą synaps – połączeń między określonymi strukturami neuronów. Również niedobór receptorów danych neuromediatorów lub ich dysfunkcja są odpowiedzialne za powstawanie depresji. Najważniejszymi neuroprzekaźnikami, których ubytek obserwuje się u osób chorych, są dopamina, noradrenalina oraz serotonina.

Biologiczny model depresji

W świetle dowodów na udział dysfunkcji neuroprzekaźnictwa w patologii dostarczają badania wpływu substancji blokujących ich wychwyt zwrotny. Jest to zjawisko podobne do „recyklingu”, dzięki któremu neuroprzekaźniki są wychwytywane, neutralizowane i ponownie wykorzystywane. Działanie tych leków opiera się na przedłużeniu obecności neuromediatora w szczelinie synaptycznej. Substancjami, które mogą przedłużać tę obecność, są inhibitory wychwytu zwrotnego neuroprzekaźników np. serotoniny. Receptory to białka, które są zdolne do reakcji na dany sygnał, czy to chemiczny, czy elektryczny. Celem farmakoterapii depresji są receptory serotoniny 5-HT1A i 5-HT-2A. Występują w całej korze mózgu i zaobserwowano, że największy poziom ekspresji receptora 5-HT2A występuje w neuronach glutaminergicznych. Natomiast 5-HT1A natomiast ulega ekspresji szczególnie w śródmózgowiu, układzie limbicznym oraz niektórych obszarach kory. Aktywacja tego typu receptora prowadzi do hiperpolaryzacji określonych komórek i hamowania ich aktywności.

Co interesujące, to właśnie z receptorem 5-HT2A łączy się wspomniane na wstępie DMT. Jednakże nie tylko receptor serotoninowy jest celem tejże substancji psychodelicznej.

Czym są receptory sigma?

W toku badań zauważono, że wiele leków przeciwdepresyjnych łączy się z tym receptorem, a nawet związki zawarte w zielu dziurawca hypericyna. Niedawno przeprowadzone badanie naukowe z wykorzystaniem DMT wskazuje, że jest ono również ligandem receptorów sigma-1.

Udowodniono, że aktywacja receptorów sigma niesie ze sobą szereg pozytywnych konsekwencji zdrowotnych u osób chorych na depresję. Udowodniono, że upośledzenie neurotransmisji z udziałem glutaminy jest związane z przebiegiem depresji. Po związaniu się z ligandem np.: DMT, receptor sigma-1 wzmacnia transmisję glutaminergiczną. Jest to prawdopodobnie spowodowane aktywacją kanałów jonowych o niskim przewodnictwie (kanały SK). Dochodzi do aktywacji receptorów NMDA oraz AMPA. Wzmożona neurotransmisja doprowadza do istotnych, pozytywnych zmian zarówno w ekspresji receptorów glutaminianu, jak i ich rozmieszczeniu w neuronach, co odpowiada za efekt przeciwdepresyjny. Po drugie zmianie ulega neurotransmisja serotoninergiczna.

Jakie efekty przeciwdepresyjne łączą się z podawaniem ligandów receptorów serotoniny i sigma?

Efekty przeciwdepresyjne jednoczesnego podawania ligandu receptora 5-HT2A oraz sigma-1 są widoczne praktycznie natychmiastowo w modelu szczurzym, gdzie wiele leków przeciwdepresyjnych wymaga ciągłego stosowania i dopiero po około 2 tygodniach można zauważyć jakiekolwiek efekty terapeutyczne. Podobnym zmianom ulega system przekaźnictwa dopaminergicznego, noradrenergicznego. Receptor sigma-1 oprócz modulacji szlaków neurotransmisyjnych bierze udział w regulacji neurogenezy, synaptogenezy i szeroko pojętej plastyczności neuronalnej. Zaburzenia depresyjne cechują się tym, iż dochodzi do spadku regeneracji neuronów, zahamowania lub utracenia zdolności do wzrostu i rozwoju.

Poprzez aktywację receptorów sigma-1 przez DMT dochodzi do wzmożonej produkcji neurotrofin, które mogą odwrócić te efekty. Dochodzi również do zmian strukturalnych neuronów- pojawia się więcej kolców dendrytycznych, zachodzi “kiełkowanie neurytów”.

Podsumowanie

DMT, które łączy się zarówno z receptorem sigma-1, jak i 5-HT2A, może być traktowane jako związek przeciwdepresyjny. Poprzez aktywację obu receptorów będzie powodować wzmożone powstawanie nowych neuronów, zmianie ulegną szlaki sygnalizacji. Wskutek podawania DMT może nastąpić zwiększenie zdolności adaptacyjnych mózgu do sytuacji chorobowej. Dodatkowo wywołując zmiany w percepcji, w wyższych czynnościach mózgowych, DMT będzie działać jako zarówno “molekuła duszy” jak i “molekuła ciała”, zatem w przyszłości, niezwykle ważne będzie dogłębne przestudiowanie działania DMT jako potencjalnego, trójkierunkowego środka przeciwdepresyjnego.

Literatura:
Carhart-Harris, R. L., i D. J. Nutt. „Serotonin and Brain Function: A Tale of Two Receptors”. Journal of Psychopharmacology (Oxford, England) 31, nr 9 (wrzesień 2017): 1091–1120. https://doi.org/10.1177/0269881117725915.

Fishback James A., Matthew J. Robson, Yan-Tong Xu, i Rae R. Matsumoto. „Sigma receptors: potential targets for a new class of antidepressant drug”. Pharmacology & therapeutics 127, nr 3 (wrzesień 2010): 271–82.
https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2010.04.003.

„ot-674_zdrowie_psychiczne.pdf”. Udostępniono 8 marzec 2021.
https://www.senat.gov.pl/gfx/senat/pl/senatopracowania/175/plik/ot-674_zdrowie_psychiczne.pdf.

Piotr Gałecki i Katarzyna Bliźniewska-Kowalska. „Depresja oporna na leczenie zalecenia Konsultanta Krajowego w dziedzinie psychiatrii”. Psychiatria Polska ONLINE FIRST, nr 158 (30 grudzień 2019): 1–15.

Sadock Benjamin, Virginia Sadock, i Pedro Ruiz. Kaplan & Sadock’s Synopsis of Psychiatry Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry. 11. wyd. Philadelphia: Wolters Kluwer, 2015.

Wciórka Jacek, Stanisław Pużyński, i Janusz Rybakowski. Psychiatria. T. 3. Elsevier Urban & Partner, 2010.

close